Technopedia Center
PMB University Brochure
Faculty of Engineering and Computer Science
S1 Informatics S1 Information Systems S1 Information Technology S1 Computer Engineering S1 Electrical Engineering S1 Civil Engineering

faculty of Economics and Business
S1 Management S1 Accountancy

Faculty of Letters and Educational Sciences
S1 English literature S1 English language education S1 Mathematics education S1 Sports Education
teknopedia

teknopedia

teknopedia

teknopedia

teknopedia

teknopedia
teknopedia
teknopedia
teknopedia
teknopedia
teknopedia
url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url
  2. Weltenzyklopädie
  3. PCSK9 - ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
PCSK9 - ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
PCSK9
ساختارهای موجود
PDBجستجوی هم‌ساخت‌شناسی: PDBe RCSB
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگرPCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, FH3, HCHOLA3, LDLCQ1, NARC-1, NARC1, PC9, FHCL3
شناسه‌های بیرونیOMIM: 607786 MGI: 2140260 HomoloGene: 17790 GeneCards: PCSK9
هم‌ساخت‌شناسی
گونه‌هاانسانموش
Entrez

255738

100102

آنسامبل

ENSG00000169174

ENSMUSG00000044254

یونی‌پروت

Q8NBP7

Q80W65

RefSeq (mRNA)

NR_110451، XM_047417050 NM_174936، NR_110451، XM_047417050

NM_153565

RefSeq (پروتئین)

NP_777596

NP_705793

موقعیت (UCSC)ن/مChr : 106.3 – 106.32 Mb
جستجوی PubMed[۲][۳]
ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسانمشاهده/ویرایش موش

نوع ۹ مبدل پروپروتئین سابتیلیسین/ککسین (انگلیسی: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) که با نام اختصاری PCSK9 شناخته می‌شود، یک آنزیم است که در انسان توسط ژن «PCSK9» واقع بر کروموزوم ۱ کُدگذاری می‌شود.[۴] این آنزیم نُهمین عضو از خانوادهٔ بزرگ مبدل‌های پروپروتئین است که پروتئین‌های دیگر را فعال می‌کنند.[۵] آنزیم PCSK9 هنگام ساخت، غیرفعال است که دلیلش وجود یک قطعهٔ خاص در ساختمانش است. مبدل پروپروتئین این قطعه را برداشته و آنزیم را فعال می‌کند.[۶] ژن «PCSK9» حاوی یکی از ۲۷ جایگاه کروموزومی مرتبط با خطر بیماری‌های سرخرگ کرونری است.[۷]

این آنزیم تقریباً در تمامی بافت‌ها و سلول‌های بدن یافت می‌شود[۸] و به گیرندهٔ لیپوپروتئین کم‌چگالی (LDL) متصل می‌گردد. لیپوپروتئین کم‌چگالی به‌طور معمول حدود ۳٬۰۰۰ تا ۶٬۰۰۰ مولکول چربی (از جمله کلسترول) را در مایعات برون‌سلولی حمل می‌کند. «گیرندهٔ لیپوپروتئین کم‌چگالی» با اتصال به LDL آنها را از مایعات برون‌سلولی جذب کرده و به‌درون سلول می‌کشد و بدین ترتیب سطح کلسترول بد در خون پائین می‌آید. اگر عملکرد آنزیم PCSK9 مسدود شود، تعداد بیشتری از «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» بر سطح سلول نمایان خواهد شد[۹] و بدین ترتیب، با مسدود کردن این آنزیم می‌توان غلطت LDL (کلسترول بد) را پائین آورد.[۱۰][۱۱]

آنزیم PCSK9 از لحاظ پزشکی به سبب نقشش در هم‌ایستایی کلسترول حائز اهمیت است. دو داروی مهارکنندهٔ این آنزیم یعنی آلیروکومب و اولوکومب در سال ۲۰۱۵ توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده آمریکا برای کاهش دادن سطح LDL در مواردی به‌کار می‌رود که به استاتین‌ها یا سایر داروها جواب نداده یا آن داروها را تحمل نکرده‌اند و هر دو هفته یکبار تزریق می‌شوند. هزینهٔ این داروها در سال ۲۰۱۵ میلادی، ۱۴٬۰۰۰ دلار آمریکا در سال بوده و برخی هزینهٔ آنرا در مقایسه با اثربخشی‌شان مورد تردید قرار دادند.[۱۲] با آنکه بسیاری از پزشکان این دارو را به بیمارانشان تجویز می‌کنند، اما شرکت‌های بیمه از پرداخت هزینهٔ آن سر باز می‌زنند[۱۳][۱۴][۱۵] و بدین سبب، شرکت‌های سازندهٔ دارو مجبور به کاهش قیمت آنها شدند.[۱۶]

ساختار

ژن

ژن «PCSK9» بر روی بازوی کوتاه کروموزوم ۱ (1p32.3) واقع است[۱۷] و متشکل از ۱۳ اگزون است[۱۸] که از طریق فرایند پیرایش دگرسان، ۲ ایزوفرم مختلف از آنزیم را تولید می‌کند.[۱۹]

پروتئین

آنزیم PCSK9 یکی از اعضای خانوادهٔ پپتیداز اس ۸ است.[۱۹] ساختمان این پروتئین از چهار بخش اصلی تشکیل شده‌است:

  1. پپتید سیگنال‌دهنده (اسید آمینه‌های ۱ تا ۳۰) که ساختار کریستالی انعطاف‌پذیری دارد و از طریق انسداد جایگاه فعال PCSK9 مسئول تنظیم عملکرد این آنزیم است. این جایگاه فعال به دومینِ «توالی A شبه فاکتور رشد اپیدرمی» (EGF-A) در «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» (LDLR) متصل می‌شود.[۲۰][۲۱][۲۲] به‌ویژه اسید آمینه‌های ۶۱ تا ۷۰ این بخش، در فرایند خودفعال‌سازی آنزیم نقش دارند.[۲۰]
  2. دومینِ انتهای آمینی (اسید آمینه‌های ۳۱ تا ۱۵۱)
  3. دومینِ کاتالیتیک یا جایگاه فعال آنزیم (اسید آمینه‌های ۱۵۳ تا ۴۲۵)
  4. دومینِ انتهای کربوکسیل (اسید آمینه‌های ۴۲۶ تا ۶۹۲) که خودش به سه بخش تقسیم می‌شود.[۲۰] مطالعات پیشین حاکی از آن بود که این بخش در اتصال به «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» (LDLR) نقشی ندارد،[۲۳][۲۴] اما اخیراً پژوهشی جدید نشان داده‌است که این قسمت از پروتئین به LDLR متصل می‌شود.[۲۰]

اهمیت بالینی

گونه‌های مختلف آنزیم PCSK9 می‌توانند منجر به کاهش یا افزایش کلسترول خون می‌شود. این آنزیم معمولاً با اتصال به «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» (LDLR) آنرا تخریب می‌کنند و به این سبب، سطح کلسترول خون بالا می‌رود (چون دیگر قادر به ورود به سلول نیست).[۲۵] اگر آنزیم PCSK9 به گیرندهٔ یادشده نچسبد، LDLR مجدداً به سطح سلول آمده و ذرات کلسترول را از جریان خون پاک می‌کند.[۲۶]

برخی از گونه‌های این آنزیم با بروز نوعی بیماری اتوزومال غالب به نام هیپرکلسترولمی فامیلی (HCHOLA3) در ارتباط هستند.[۲۷][۲۸][۲۹]

جهش در ژن سازندهٔ این آنزیم سبب افزایش فعالیت پروتئازی آن شده و سطح «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» را کاهش می‌دهد و در نتیجه کلسترول قادر به ورود به سلول‌ها نخواهد بود.[۲۸]

در انسان نخستین بار این آنزیم به‌صورت پروتئینی در مغز کشف شد،[۳۰] اما بعدها معلوم گشت که در لوزالمعده، کلیه، کبد و روده باریک هم موجود است.[۳۰] شواهد بدست‌آمدهٔ اخیر حاکی از آن است که این آنزیم در دیوارهٔ سرخرگ‌ها (مثلاً در لایه درون‌رگی)، در سلول‌های ماهیچه صاف، در ماکروفاژها هم وجود دارد و در تنظیم هم‌ایستایی رگ‌ها و تصلب شرائین نقش دارد.[۳۱][۳۲][۳۳] امروزه دیگر مسجل است که این آنزیم در ایجاد و تشکیل تصلب شرائین نقش داشته و در تنظیم ساخت لیپوپروتئین هم مؤثر است.[۳۴]

در اثر اتصال این آنزیم به «گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگالی» که موجب جلوگیری از برداشت ذرات کلسترول بد (LDL) از خون می‌شود، چندین پژوهش نقش بالقوهٔ «بازدارنده‌های آنزیم PCSK9» را در درمان کلسترول بالای خون اثبات نموده‌اند.[۱۲][۳۰][۳۵][۳۶][۳۷][۳۸][۳۹][۴۰] جالب آنکه اگر جهش از نوع «از دست دادن عملکرد» (loss-of-function) باشد، سطح کلسترول خون پائین آمده و برای فرد، اثرات محافظتی علیه بیماری‌های قلبی-عروقی دارد.[۳۴][۴۱][۴۲]

علاوه بر دخالت این آنزیم در ساخت لیپوپروتئین و ایجاد تصلب شرائین، PCSK9 در سوخت‌وساز گلوکز و چاقی،[۴۳] و همچنین تنظیم بازجذب سدیم در کلیه‌ها (که با فشار خون بالا در ارتباط است) نقش دارد.[۴۴][۴۵] این آنزیم ممکن است با بروز عفونت‌های باکتریایی یا ویروسی و سپتیسمی هم در ارتباط باشد.[۴۶][۴۷] در مغز، نقش این آنزیم هنوز مورد بحث است و ممکن است ایجادکنندهٔ آپوپتوز یا اثرات محافظتی طی دوران تکامل سیستم عصبی داشته باشد.[۴] سطح این آنزیم در مایع مغزی-نخاعی حدود ۵۰ تا ۶۰ برابر کمتر از سطح سِـرُمی آن است.[۴۸]

منابع

  1. ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ ۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044254 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑ ۴٫۰ ۴٫۱ Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, Basak A, Prat A, Chretien M (February 2003). "The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (3): 928–33. Bibcode:2003PNAS..100..928S. doi:10.1073/pnas.0335507100. PMC 298703. PMID 12552133.
  5. ↑ Zhang L, Song K, Zhu M, Shi J, Zhang H, Xu L, Chen Y (2016). "Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in lipid metabolism, atherosclerosis and ischemic stroke". International Journal of Neuroscience. 126 (6): 675–680. doi:10.3109/00207454.2015.1057636. PMID 26040332.
  6. ↑ Lagace TA (October 2014). "PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells". Current Opinion in Lipidology. 25 (5): 387–93. doi:10.1097/MOL.0000000000000114. PMC 4166010. PMID 25110901.
  7. ↑ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  8. ↑ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2016-08-19.
  9. ↑ Weinreich M, Frishman WH (2014). "Antihyperlipidemic therapies targeting PCSK9". Cardiology in Review. 22 (3): 140–6. doi:10.1097/CRD.0000000000000014. PMID 24407047.
  10. ↑ Gearing, Mary E. (2015-05-18). "A potential new weapon against heart disease: PCSK9 inhibitors". Science in the News. Harvard University. {{cite web}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
  11. ↑ Joseph L, Robinson JG (2015). "Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibition and the Future of Lipid Lowering Therapy". Progress in Cardiovascular Diseases. 58 (1): 19–31. doi:10.1016/j.pcad.2015.04.004. PMID 25936907.
  12. ↑ ۱۲٫۰ ۱۲٫۱ Hlatky MA, Kazi DS (2017). "PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy". Journal of the American College of Cardiology. 70 (21): 2677–2687. doi:10.1016/j.jacc.2017.10.001. PMID 29169476.
  13. ↑ Gina Kolata, "These Cholesterol-Reducers May Save Lives. So Why Aren’t Heart Patients Getting Them?", The New York Times, Oct. 2, 2018. Retrieved 5 October 2018.
  14. ↑ Baum SJ, Toth PP, Underberg JA, Jellinger P, Ross J, Wilemon K (2017). "PCSK9 inhibitor access barriers-issues and recommendations: Improving the access process for patients, clinicians and payers". Clinical Cardiology. 40 (4): 243–254. doi:10.1002/clc.22713. PMC 5412679. PMID 28328015.
  15. ↑ Navar AM, Taylor B, Mulder H, Fievitz E, Monda KL, Fievitz A, Maya JF, López JA, Peterson ED (2017). "Association of Prior Authorization and Out-of-pocket Costs With Patient Access to PCSK9 Inhibitor Therapy". JAMA Cardiology. 2 (11): 1217–1225. doi:10.1001/jamacardio.2017.3451. PMC 5963012. PMID 28973087. Lay summary. {{cite journal}}: Cite uses deprecated parameter |lay-url= (help); Unknown parameter |laysource= ignored (help)
  16. ↑ "PCSK9 price-cut matchup is on, as Regeneron and Sanofi slash Praluent list tag 60%". FiercePharma. Retrieved 2019-05-18.
  17. ↑ PCSK9 gene - Genetics Home Reference
  18. ↑ "PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-08-19.
  19. ↑ ۱۹٫۰ ۱۹٫۱ "PCSK9 - Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 precursor - Homo sapiens (Human) - PCSK9 gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2016-08-19.
  20. ↑ ۲۰٫۰ ۲۰٫۱ ۲۰٫۲ ۲۰٫۳ Du F, Hui Y, Zhang M, Linton MF, Fazio S, Fan D (December 2011). "Novel domain interaction regulates secretion of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) protein". The Journal of Biological Chemistry. 286 (50): 43054–61. doi:10.1074/jbc.M111.273474. PMC 3234880. PMID 22027821.
  21. ↑ Lo Surdo P, Bottomley MJ, Calzetta A, Settembre EC, Cirillo A, Pandit S, Ni YG, Hubbard B, Sitlani A, Carfí A (December 2011). "Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH". EMBO Reports. 12 (12): 1300–5. doi:10.1038/embor.2011.205. PMC 3245695. PMID 22081141.
  22. ↑ Piper DE, Jackson S, Liu Q, Romanow WG, Shetterly S, Thibault ST, Shan B, Walker NP (May 2007). "The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol". Structure. 15 (5): 545–52. doi:10.1016/j.str.2007.04.004. PMID 17502100.
  23. ↑ Bottomley MJ, Cirillo A, Orsatti L, Ruggeri L, Fisher TS, Santoro JC, Cummings RT, Cubbon RM, Lo Surdo P, Calzetta A, Noto A, Baysarowich J, Mattu M, Talamo F, De Francesco R, Sparrow CP, Sitlani A, Carfí A (January 2009). "Structural and biochemical characterization of the wild type PCSK9-EGF(AB) complex and natural familial hypercholesterolemia mutants" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 284 (2): 1313–23. doi:10.1074/jbc.M808363200. PMID 19001363.
  24. ↑ Kwon HJ, Lagace TA, McNutt MC, Horton JD, Deisenhofer J (February 2008). "Molecular basis for LDL receptor recognition by PCSK9". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (6): 1820–5. Bibcode:2008PNAS..105.1820K. doi:10.1073/pnas.0712064105. PMC 2538846. PMID 18250299.
  25. ↑ Zhang DW, Garuti R, Tang WJ, Cohen JC, Hobbs HH (September 2008). "Structural requirements for PCSK9-mediated degradation of the low-density lipoprotein receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (35): 13045–50. Bibcode:2008PNAS..10513045Z. doi:10.1073/pnas.0806312105. PMC 2526098. PMID 18753623.
  26. ↑ Pollack A (5 November 2012). "New Drugs for Lipids Set Off Race". The New York Times.
  27. ↑ "Entrez Gene: PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9".
  28. ↑ ۲۸٫۰ ۲۸٫۱ Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C (June 2003). "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia". Nat. Genet. 34 (2): 154–6. doi:10.1038/ng1161. PMID 12730697.
  29. ↑ Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, Davignon J, Seidah NG, Bernier L, Prat A (August 2004). "Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24 (8): 1454–9. doi:10.1161/01.ATV.0000134621.14315.43. PMID 15178557.
  30. ↑ ۳۰٫۰ ۳۰٫۱ ۳۰٫۲ Norata GD, Tavori H, Pirillo A, Fazio S, Catapano AL (August 2016). "Biology of PCSK9: beyond LDL cholesterol lowering". Cardiovascular Research. 112 (1): 429–42. doi:10.1093/cvr/cvw194. PMC 5031950. PMID 27496869.
  31. ↑ Ferri N, Tibolla G, Pirillo A, Cipollone F, Mezzetti A, Pacia S, Corsini A, Catapano AL (February 2012). "Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels". Atherosclerosis. 220 (2): 381–6. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.026. PMID 22176652.
  32. ↑ Wu CY, Tang ZH, Jiang L, Li XF, Jiang ZS, Liu LS (January 2012). "PCSK9 siRNA inhibits HUVEC apoptosis induced by ox-LDL via Bcl/Bax-caspase9-caspase3 pathway". Molecular and Cellular Biochemistry. 359 (1–2): 347–58. doi:10.1007/s11010-011-1028-6. PMID 21847580.
  33. ↑ Giunzioni I, Tavori H, Covarrubias R, Major AS, Ding L, Zhang Y, DeVay RM, Hong L, Fan D, Predazzi IM, Rashid S, Linton MF, Fazio S (January 2016). "Local effects of human PCSK9 on the atherosclerotic lesion". The Journal of Pathology. 238 (1): 52–62. doi:10.1002/path.4630. PMC 5346023. PMID 26333678.
  34. ↑ ۳۴٫۰ ۳۴٫۱ Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH (March 2006). "Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease". The New England Journal of Medicine. 354 (12): 1264–72. doi:10.1056/NEJMoa054013. PMID 16554528.
  35. ↑ Groves C, Shetty C, Strange RC, Waldron J, Ramachandran S (August 2016). "A study in high-risk, maximally pretreated patients to determine the potential use of PCSK9 inhibitors at various thresholds of total and LDL cholesterol levels" (PDF). Postgraduate Medical Journal. 93 (1098): postgradmedj–2016–134062. doi:10.1136/postgradmedj-2016-134062. PMID 27531965.
  36. ↑ Robinson JG (August 2016). "Nonstatins and Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitors: Role in Non-Familial Hypercholesterolemia". Progress in Cardiovascular Diseases. 59 (2): 165–171. doi:10.1016/j.pcad.2016.07.011. PMID 27498088.
  37. ↑ Rosenson RS, Jacobson TA, Preiss D, Djedjos SC, Dent R, Bridges I, Miller M (August 2016). "Erratum to: Efficacy and Safety of the PCSK9 Inhibitor Evolocumab in Patients with Mixed Hyperlipidemia". Cardiovascular Drugs and Therapy. 30 (5): 537. doi:10.1007/s10557-016-6684-z. PMC 6828239. PMID 27497929.
  38. ↑ Peng W, Qiang F, Peng W, Qian Z, Ke Z, Yi L, Jian Z, Chongrong Q (July 2016). "Therapeutic efficacy of PCSK9 monoclonal antibodies in statin-nonresponsive patients with hypercholesterolemia and dyslipidemia: A systematic review and meta-analysis". International Journal of Cardiology. 222: 119–129. doi:10.1016/j.ijcard.2016.07.239. PMID 27494723.
  39. ↑ Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U (October 2013). "Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis". Journal of the American College of Cardiology. 62 (16): 1401–8. doi:10.1016/j.jacc.2013.07.056. PMID 23973703.
  40. ↑ Norata GD, Tibolla G, Catapano AL (August 2014). "PCSK9 inhibition for the treatment of hypercholesterolemia: promises and emerging challenges". Vascular Pharmacology. 62 (2): 103–11. doi:10.1016/j.vph.2014.05.011. PMID 24924410.
  41. ↑ Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH (February 2005). "Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9". Nature Genetics. 37 (2): 161–5. doi:10.1038/ng1509. PMID 15654334.
  42. ↑ Kathiresan S (May 2008). "A PCSK9 missense variant associated with a reduced risk of early-onset myocardial infarction". The New England Journal of Medicine. 358 (21): 2299–300. doi:10.1056/NEJMc0707445. PMID 18499582.
  43. ↑ Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ (August 2012). "Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial". Lancet. 380 (9841): 565–71. doi:10.1016/S0140-6736(12)61190-8. PMC 3774022. PMID 22883507.
  44. ↑ Berger JM, Vaillant N, Le May C, Calderon C, Brégeon J, Prieur X, Hadchouel J, Loirand G, Cariou B (March 2015). "PCSK9-deficiency does not alter blood pressure and sodium balance in mouse models of hypertension". Atherosclerosis. 239 (1): 252–9. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.012. PMID 25621930.
  45. ↑ Sharotri V, Collier DM, Olson DR, Zhou R, Snyder PM (June 2012). "Regulation of epithelial sodium channel trafficking by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)". The Journal of Biological Chemistry. 287 (23): 19266–74. doi:10.1074/jbc.M112.363382. PMC 3365958. PMID 22493497.
  46. ↑ Norata GD, Pirillo A, Ammirati E, Catapano AL (January 2012). "Emerging role of high density lipoproteins as a player in the immune system". Atherosclerosis. 220 (1): 11–21. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.045. PMID 21783193.
  47. ↑ Diedrich G (September 2006). "How does hepatitis C virus enter cells?". The FEBS Journal. 273 (17): 3871–85. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05379.x. PMID 16934030.
  48. ↑ Chen YQ, Troutt JS, Konrad RJ (May 2014). "PCSK9 is present in human cerebrospinal fluid and is maintained at remarkably constant concentrations throughout the course of the day". Lipids. 49 (5): 445–55. doi:10.1007/s11745-014-3895-6. PMID 24659111.

برای مطالعهٔ بیشتر

پیوند به بیرون

Pusat Layanan

UNIVERSITAS TEKNOKRAT INDONESIA | ASEAN's Best Private University
Jl. ZA. Pagar Alam No.9 -11, Labuhan Ratu, Kec. Kedaton, Kota Bandar Lampung, Lampung 35132
Phone: (0721) 702022
Email: pmb@teknokrat.ac.id